Un recente simposio organizzato dall’Accademia dei Lincei ha fatto il punto sulle terapie virali basate sulla produzione di nuovi farmaci e sulle strategie efficaci per affrontare le probabili nuove emergenze mondiali
Tra poche settimane la pandemia da coronavirus SARS-CoV-2 compirà tre anni. In questo periodo il virus ha provocato oltre 6,6 milioni di morti, dei quali circa 180.000 italiani. Sono evidentemente numeri spaventosi. Ma a questi vanno aggiunti danni a loro modo equivalenti alla cultura, all’economia, alla socialità in generale: la pandemia ha cambiato in modo drammaticamente negativo il modo di vivere di tutti noi.
Probabilmente all’inizio la scienza è stata presa un po’ alla sprovvista dalla violenza dell’attacco del virus, ma ha poi compiuto miracoli, producendo vaccini contro il virus responsabile in tempi che non erano immaginabili prima dell’esplosione della pandemia. I vaccini sono stati e sono fondamentali nella protezione della popolazione mondiale. Ma la continua insorgenza di varianti, che è specialmente elevata nel caso di SARS-CoV-2, non ha permesso all’approccio immunologico l’eradicazione del virus, ma ha solo portato alla coesistenza con una sua forma attenuata.
Purtroppo il concetto di coesistenza, che è ora divenuto generale, è una vittoria parziale, non la vittoria finale, perché accetta il rischio molto reale dell’insorgenza di varianti virali più patogene, che “buchino” l’immunità, provocando una corsa estenuante tra le nuove varianti e i nuovi vaccini. È quindi evidente la necessità di associare alla prevenzione vaccinale lo sviluppo di nuovi farmaci in grado di eliminare il virus, ponendo così fine alla sua minaccia in modo definitivo.
Prevenzione e sconfitta delle pandemie virali
L’Accademia dei Lincei ha recentemente organizzato a Roma, su impulso e con il supporto del Consorzio delle Accademie nazionali dei paesi del G20, un simposio internazionale il cui scopo (Controlling viral pandemics: a crucial challenge for humankind) era appunto la discussione approfondita della terapia antivirale basata sulla produzione di nuovi farmaci. Con una visione rivolta al futuro, cioè alla prevenzione delle probabili prossime pandemie.
Il programma del simposio era stellare: hanno tenuto le relazioni esponenti del più alto livello scientifico internazionale, tra cui tre premi Nobel, offrendo un panorama completo delle recenti pandemie virali e delle caratteristiche strutturali e dinamiche dei coronavirus. Si è anche discusso dell’approccio terapeutico immunologico che, come scritto sopra, ha ottenuto risultati di grande rilievo, sino alla decisione di accettare la convivenza con il virus.
E si è anche occupato dei danni “collaterali” della presente pandemia, discutendoli in dettaglio, e insistendo sull’importanza delle procedure da adottare per limitarne gli effetti. La più significativa parte del simposio è stata però la discussione sulla necessità di nuovi approcci terapeutici nel trattamento delle infezioni virali: SARS-CoV-2, responsabile della presente pandemia, ma anche e soprattutto i virus delle probabili pandemie future.
Alcuni farmaci diretti contro proteine virali, come la proteasi e la RNA polimerasi-RNA dipendente, sviluppati in precedenza contro altri virus sono stati prodotti e utilizzati negli ultimi due o tre anni, ma i loro effetti, nella sperimentazione umana, sono risultati variabili. Il simposio ha discusso in dettaglio la possibilità di identificare nuovi bersagli cellulari – e non virali che, a causa delle mutazioni del virus, possono causare l’emergenza di varianti resistenti – per farmaci antivirali ad ampio spettro.
Un esempio discusso riguardava la possibilità di utilizzare alcuni enzimi cellulari essenziali per la corretta sintesi/maturazione di glicoproteine virali, come la proteina spike di SARS-CoV- 2, che impedirebbero la formazione di nuove particelle virali nelle cellule infette. Sono stati discussi anche altri farmaci che agiscono su proteine (per esempio le proteasi) che, a loro volta, agiscono sulla spike del virus impedendole di penetrare nelle cellule. Le proteine da inibire non dovrebbero essere di importanza capitale per l’organismo, per quanto, in caso di emergenza virale acuta, anche queste proteine potrebbero essere inibite per periodi di tempo limitati senza inaccettabili danni per l’organismo.
La sintesi dei farmaci destinati a inibire le proteine cellulari essenziali al virus dovrà essere preceduta dalla loro analisi strutturale, che offrirà indicazioni sia sui domini contro quali i farmaci dovranno essere diretti sia sulle caratteristiche strutturali dei farmaci da sintetizzare, che potranno – o meglio dovranno – essere molteplici, per ottimizzarne le proprietà. In sintesi, l’analisi strutturale indicherà il tipo di molecole da sintetizzare per ottimizzarne le potenziali proprietà inibitrici.
La sintesi delle molecole inibitrici si avvarrà delle “librerie” combinatorie codificate dal DNA (DNA-encoded chemical libraries, DEL), una tecnologia nuova e rivoluzionaria che integra chimica e biologia molecolare. Il simposio ne ha discusso in dettaglio caratteristiche e potenzialità. La tecnica DEL consente la costruzione e l’analisi di librerie molecolari di dimensioni e qualità senza precedenti, che contengono miliardi di molecole, nelle quali ciascun composto, o “farmaco”, prodotto nel corso della sintesi è accoppiato a un tag di DNA che ne consente l’amplificazione e l’identificazione. La proteina cellulare che si desidera inibire viene fissata su un supporto solido, contro la quale le librerie DEL vengono analizzate per scegliere le molecole con il tag di DNA che interagiscono con essa.
Sintetizzando, la tecnica DEL può creare miliardi di molecole con potenziale attività inibitrice – una vera e propria “banca farmaci” – che dovrà poi essere saggiata su modelli cellulari, su animali e da ultimo sugli esseri umani. Conterrà al momento “farmaci” diretti contro il virus della presente pandemia, ma il loro numero enorme, associato alla probabilità molto elevata che i virus delle pandemie future abbiano caratteristiche simili al coronavirus della pandemia presente, ne rende probabile l’importanza anche in proiezione futura.
Una delle relazioni del simposio ha descritto un diverso e interessante approccio terapeutico teso a eliminare il virus, colpendolo, a differenza dell’approccio chemioterapico descritto sopra, direttamente come bersaglio. Tale approccio è basato su un “breve RNA interferente” (short-interfering RNA, siRNA) per inattivare il virus e su un metodo efficace per farlo penetrare nelle cellule [il siRNA è la molecola effettrice dell’RNA interference, un meccanismo di regolazione genica basato sull’RNA, NdR]. Usando un siRNA con la sequenza nucleotidica corrispondente a una proteina conservata del virus SARS-CoV-2, si ottiene la scomparsa virtualmente completa del virus nelle cellule infettate. L’aspetto importante e molto promettente dell’approccio è che l’effetto del siRNA non è influenzato dalle mutazioni del virus.
Conclusione
L’idea generale del simposio che l’Accademia dei Lincei ha organizzato con il supporto delle accademie nazionali del Consorzio del G20 è stata la convinzione che non ci si debba rassegnare alla condizione di coesistenza con i virus, ma che si debba dare impulso alla ricerca e alla produzione di metodi per eliminarli, per esempio basati sui farmaci. La convinzione vale naturalmente per il virus della presente pandemia, ma va vista prevalentemente in proiezione futura, perché le molto probabili prossime pandemie virali saranno le più importanti emergenze che l’umanità dovrà affrontare.
Il simposio ha delineato le strategie e le metodologie utilizzabili per una difesa efficace, che dovrà necessariamente essere globale, perché l’impegno richiesto è al di fuori delle singole possibilità nazionali. Occorre comprendere che non vi è scelta: in gioco è il futuro stesso dell’umanità.
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L’autore
Ernesto Carafoli, classe 1932, si è laureato in medicina all’Università di Modena nel 1957. Già direttore dell’Istituto di biochimica del Politecnico di Zurigo e professore ordinario di biochimica all’Università di Padova, è attualmente accademico dei Lincei.
https://www.lescienze.it/news/2022/12/08/news/controllare_pandemie_virali-10850056/
