Un freschissimo preprint che vede coinvolti i colleghi veterinari giapponesi, fa il punto sui rischi posti dalle nuove varianti circolanti nel mondo, e sottolinea ancora il ruolo degli animali come serbatoio e possibile amplificazione di mutazioni di interesse per infettività e rotture di immunità.
In particolare, si conoscono già bene le rotture di immunità dovute alle mutazioni non conservative specie sulla proteina S (Spike), nel suo dominio che si lega con il recettore ACE2 cellulare (RBD): l’esempio più eclatante è la mutazione in E484K presente nella variante sudafricana e brasiliana – mutazione che sta generando rotture di immunità siero-neutralizzante anche in soggetti che hanno completato il ciclo vaccinale con vaccini a mRNA).
Tuttavia, fino ad oggi si riteneva che le cosiddette VOC e VOI (Varianti di Precuccupazione, Varianti di Interesse) mantenessero conservate le sequenze antigeniche destinate alla stimolazione dell’Immunità cellulo-mediata, specificatamente dei linfociti CD4+ “helper” e CD8+ “citotossici” responsabili rispettivamente della secrezione di interferoni e della capacità di distruggere le cellule infettate.
Questo studio giapponese affronta appunto il tema delle mutazioni in Sars-CoV-2 nei riguardi della immunità cellulare diretta all’antigene leucocitario umano (HLA). Gli autori dimostrano che due mutanti recentemente emergenti nel dominio di legame del recettore della proteina spike SARS-CoV-2, la mutazione L452R presente nel clades virali B.1.427 / 429 – California e in Y453F (in clade virale B.1.298 presente in Danimarca), possono sfuggire alla immunità cellulare relativa al gruppo di Antigeni Leucocitari Umani (HLA) 24, tipicamente espresso sui linfociti delle popolazioni asiatiche. Queste mutazioni rafforzano l’affinità tra recettore virale e ACE2 e, in particolare, la mutazione L452R aumenta la stabilità delle proteine, l’infettività virale e potenzialmente promuove la replicazione virale.
In particolare, la mutazione Y453F è stata storicamente riscontrata nei visoni danesi e nei gatti da proprietari casi Covid 19.
E’ proprio la presenza di più mutazioni differenti appartenenti a differenti lignaggi “storici” nello stessa variante a destare le preoccupazioni, laddove l’aumentata infettività è associata anche ad una capacità di eludere sia l’immunità umorale-anticorpale, che quella cellulo-mediata indotta dal ceppo virale originario WUHAN, e dai vaccini da esso derivati. In particolare, la mutazione Y452F che si stava esaurendo, ora ritorna a diffondersi proprio perché presente in clades virali a maggiore capacità di propagazione.
La natura trimerica della proteina Spike (tre subunità a formare la struttura S), di fatto amplifica per 3 l’impatto della mutazione non conservativa sulla conformazione della proteina stessa, determinando quindi la maggiore e minore affinità per il recettore, per gli anticorpi neutralizzanti, per i Linfociti T.
Ricordiamo che in Italia sono stati ufficialmente diagnosticati e segnalati all’OIE due focolai di Covid 19 in allevamenti di visoni, rispettivamente in provincia di Cremona e di Padova. Data la tardiva diagnosi di Covid 19 rispetto alla sintomatologia clinica, gli esami in RT-PCr effettuati da IZS della Lombardia ed Emilia-Romagna e da IZS delle Venezie avevano rilevato una debole positività, e il materiale genetico non era sufficiente per un sequenziamento. L’Istituto Superiore di Sanità – laboratorio di Medicina Veterinaria, grazie ad una metodica di sequenziamento dei Coronavirus innovativa messa a punto e applicata con successo a pipisterelli e ricci, è in grado di comunque procedere al sequenziamento genomico anche nei casi di esiguità di copie di genoma virale. A breve, si attende che le rispettive sequenze dei casi “visoni” italiani da Brescia e da Padova siano condivise nella banca dati internazionale GISAID, anche se in modo decisamente meno tempestivo rispetto alle capacità dimostrate dalla rete degli IIZZSS nel sequenziamento dei tamponi umani.
Nella Tabella 1, tratta dal pre-print in questione, la cronologia delle mutazioni osservate nei vari ospiti:
Mentre nella Figura 1, graphical abstract, la mappa concettuale.
