Uno dei problemi che è stato maggiormente dibattuto fin dagli esordi di questa pandemia Covid-19 riguarda la sua origine. È stato invocato l’incidente di laboratorio come possibile causa e gli aspetti scientifici si sono spesso mescolati con quelli di natura politica e diplomatica. Due recenti studi apparsi nella prestigiosa rivista americana Science, pur non stabilendo in maniera definitiva l’origine supportano l’ipotesi che il mercato all’ingrosso dei frutti di mare di Huanan a Wuhan in Cina sia stato il primo epicentro della pandemia Covid-19.
La vera origine del virus
Infatti, i primi casi noti di malattia nel dicembre 2019 sono stati segnalati in stretto rapporto con questo mercato (Worobey M e altri). In particolare, i campioni ambientali positivi di SARS-CoV-2 sono stati associati ai venditori che trattavano animali vivi e, per questo, anche se non ci sono ancora prove sufficienti per definire la sequenza degli eventi avvenuti a monte e le circostanze dello spill-over o passaggio di specie, che permangono a tutt’oggi oscuri, si ritiene a giusto titolo che l’emergere di SARS-CoV-2 si sia verificato con il commercio di animali selvatici vivi e che il mercato del pesce di Huanan di Wuhan ne sia stato l’epicentro. Il secondo articolo, sempre su questo argomento, tratta dell’epidemiologia molecolare di SARS-CoV-2 (Pekar J.E e altri) e conferma l’origine zoonotica multipla di questo virus. Infatti, analizzando la diversità genomica all’inizio della pandemia COVID-19, si dimostra che la diversità genomica di SARS-CoV-2 prima del febbraio 2020, comprendeva due lignaggi virali distinti denominati A e B. Questi due diversi lignaggi virali erano il risultato di due diversi eventi di trasmissione all’uomo. La prima trasmissione zoonotica probabilmente ha coinvolto i virus del lignaggio B attorno al 18 novembre 2019 (range 23 ottobre – 8 dicembre 2019), mentre l’introduzione del lignaggio A, si è probabilmente verificata a breve distanza dalla prima. Questi risultati indicano quindi che è altamente improbabile che il virus SARS-CoV-2 circolasse negli uomini prima del novembre 2019 e, nel contempo, definiscono la stretta finestra temporale nella quale è avvenuto il salto di specie (spill over) dall’animale all’uomo.
La ricostruzione degli eventi occorsi all’inizio della pandemia (così come emerge da queste due ricerche), oltre ad avere un’innegabile importanza a livello scientifico e storico, è fondamentale per migliorare le conoscenze al fine di prevenire le epidemie zoonotiche prima che queste possano causare la prossima pandemia. Una delle domande che più spesso ricorrono sia in ambito scientifico sia nell’opinione pubblica, è quanto duri la contagiosità di COVID-19 (Adam D.). Secondo i Centers of Diseases Control (CDC) statunitensi, il tempo di isolamento raccomandato per le persone affette da COVID-19 è di 5 giorni, in quanto la maggior parte dei casi di trasmissione di SARS-CoV-2, si verifica all’inizio del decorso della malattia, 1-2 giorni prima dell’insorgenza dei sintomi e fino a 2-3 giorni dopo. Questa posizione è stata però contestata da alcuni ricercatori, dal momento che ci sono una serie di studi che indicano che in alcuni casi le persone rimangono infette fino a due settimane dopo la comparsa dei sintomi. Uno studio ancora non pubblicato (Boucau J. e altri), ma presente nelle piattaforme, suggerisce che un quarto delle persone che si sono contagiate con la variante Omicron di SARS- CoV-2 potrebbe ancora essere infettivo dopo 8 giorni. Inoltre, si è visto in un altro studio presente anch’esso solo sulle piattaforme (Townsley H. e altri), condotto dal Creek Institute e dall’University College Hospital di Londra, testando i tamponi bio-molecolari di 700 partecipanti, che un numero significativo di persone mantiene cariche virali discretamente elevate, tali da trasmettere il virus, nei giorni da 7 a 10 dopo la prima diagnosi, indipendentemente dal tipo di variante o dal numero di dosi di vaccino ricevute.
Linfociti T
Del resto, anche l’impiego di farmaci antivirali come il paxlovid, può determinare in alcuni soggetti un rimbalzo della viremia di cui bisognerà tener conto per definire la durata della contagiosità anche nei soggetti trattati. In conclusione, allo stato attuale delle conoscenze non si può ancora definire con assoluta certezza la durata della contagiosità dal momento che alcune persone possono continuare a trasmettere il virus per un tempo più lungo rispetto ad altre. Uno studio (Martner A. e altri) ha analizzato i campioni ottenuti da 30 pazienti 1-21 mesi dopo COVID-19 per valutare il tipo e la durata della reattività delle cellule T specifiche nei confronti dei componenti (peptidi) del virus SARS-CoV-2. In particolare, i linfociti T in presenza dei peptidi della nucleoproteina virale producono in vitro una serie di citochine (interleuchina 4 ,12, 13 e 17) fino a 70 giorni dopo l’infezione. I livelli di altre citochine (interleuchina 2) ed interferone gamma prodotte in vitro dai linfociti T in presenza del nucleocapside virale, rimangono stabili fino a 3-21 mesi dopo l’infezione. Questi risultati indicano che le cellule T presentano due fasi di reattività a seguito dell’infezione COVID-19: una risposta precoce con la presenza transitoria di cellule T antigene specifiche, seguita da una risposta T molto duratura che riflette la presenza di una memoria immunologica delle cellule T e che può rivestire un significato importante nella protezione nei confronti della malattia grave.
Memoria immunologica
Sempre nell’ambito della memoria immunologica a lungo termine, uno studio (Moore T e altri) ha valutato la risposta delle cellule B della memoria specifica verso SARS-CoV-2 dopo l’infezione naturale e dopo la vaccinazione. I dati sperimentali hanno mostrato che, indipendentemente dalla gravità della malattia, i soggetti sierologicamente positivi presentavano evidenti risposte legate alle cellule della memoria che si mantenevano fino a 6 mesi dopo l’infezione. I soggetti vaccinati presentavano anch’essi significative risposte anticorpali verso la proteina spike che però diminuivano nel tempo, pur perdurando fino a 6 mesi dalla vaccinazione. Il confronto sull’attività di diversi interferoni umani nei confronti delle varianti di SARS-CoV-2, è stato oggetto di una ricerca (Guo K e altri) che ha testato 17 diversi tipi di interferone contro la variante ancestrale Wuhan, le varianti Alfa, Beta, Gamma, Delta e Omicron. I risultati ottenuti indicano che, rispetto ai virus ancestrali, le successive varianti di SARS-CoV-2 presentano una maggiore resistenza all’interferone, il che potrebbe avere implicazioni nell’aumentare la trasmissibilità e/o la letalità di queste varianti. Lo studio ha anche indicato quale sottotipo di interferone potrebbe avere maggior successo nel trattamento delle infezioni precoci sulla base della variante implicata.
Una ricerca ancora non pubblicata e presente nelle piattaforme (Altarawneh N.H e altri), ha valutato l’efficacia di una precedente infezione da SARS-CoV-2 nel prevenire le reinfezioni con le sotto varianti Omicron 4 e 5. È risultato, dall’analisi dei dati sperimentali, che la protezione conferita da una precedente infezione nei confronti della reinfezione da Omicron 4 e 5, è modesta, quando l’infezione precedente era causata da una variante pre-Omicron, ma risultava forte quando la precedente infezione coinvolgeva le sotto varianti Omicron 1 e 2. Se confermato, questo risultato avrà una forte implicazione epidemiologica per spiegare le re-infezioni. E’ interessante ricordare che su questo stesso argomento c’è stato un autorevole commento che ha sottolineato come la precedente infezione da Omicron protegga dalle varianti Omicron 4 e 5 (McKenzie Prillaman), a conferma di quanto già riportato nell’articolo precedentemente commentato.
Anticorpi monoclonali
E’ noto che l’impiego degli anticorpi monoclonali, che neutralizzano SARS-CoV-2 sono in grado di ridurre le forme gravi, l’ospedalizzazione e l’evento morte per COVID-19. La comparsa però di nuove varianti può determinare una minore efficacia di questi anticorpi per la presenza di mutazioni nello spike virale. Un’approfondita revisione critica (Pogue J.M. e altri) sull’impiego dei monoclonali casirivimab-imdevimab e tixagevimab-cilgavimab nella terapia di COVID-19, è stata effettuata alla luce dei dati di letteratura più recenti in cui vengono, per i singoli monoclonali, riportati i risultati del loro impiego nella pratica clinica.
Sempre nell’ambito dell’utilizzo degli anticorpi monoclonali in terapia, uno studio (Yamasoba D. e altri) ha valutato la capacità di neutralizzazione della sotto variante Omicron BA2.75 (chiamata anche Centaurus) da parte degli anticorpi monoclonali usati in terapia. La presenza di 9 mutazioni in BA2.75, che è maggiore rispetto ad Omicron 4 e 5, induce a ritenere che questa sotto variante abbia una ancor maggiore ridotta sensibilità agli anticorpi monoclonali rispetto ad Omicron 2, 4 e 5. In questa ricerca è stata valutata l’efficacia di 10 anticorpi monoclonali ad uso terapeutico nei confronti della variante BA2.75. In particolare, gli anticorpi regdanvimab, sotrovimab, tixagevimab, risultavano essere non efficaci nei confronti di Omicron 2,4,5, ma presentano invece un’attività funzionale buona contro Omicron BA2.75, il che suggerisce un loro potenziale impiego in terapia.
Bio-marcatori
Uno studio di coorte retrospettivo (Byeon S.K e altri) ha analizzato i campioni di 455 soggetti con COVID-19 risultati positivi al tampone bio-molecolare, tra aprile 2020 e dicembre 2020, osservati presso la Mayo Clinic nel Minnesota. I partecipanti allo studio sono stati assegnati a 3 sottogruppi in relazione alla gravità della malattia. Per tutti è stato effettuato un profilo delle citochine respiratorie, delle proteine, lipidi e metaboliti. Dai risultati è emerso che esistono 102 bio-marcatori che possono predire l’esito grave di COVID-19 meglio del tradizionale set di citochine. Questi bio-marcatori predittivi, includevano diverse nuove citochine, proteine, lipidi e metaboliti ad es. la lecitina di tipo C6, la fosfatidiletanolammina etere, 2-3 idrossidecanoato. L’interpretazione di questi dati porta a considerare che una firma molecolare multiomica nel plasma dei pazienti con COVID-19 prima di essere ricoverati in ospedale, potrebbe essere utile per prevedere un decorso più grave di malattia.
L’impiego dell’ossigenoterapia iperbarica è stato oggetto di uno studio (Zilberman-Itskovich S e altri) che ha mostrato un miglioramento delle funzione neurocognitiva e dei sintomi presenti nel post-COVID. In particolare, lo studio randomizzato, controllato in doppio cieco, è stato condotto in pazienti post-COVID con sintomi che duravano da almeno 3 mesi. Sono stati randomizzati 73 pazienti che ricevevano ogni giorno un’ossigenoterapia iperbarica e, al termine del trattamento, si è osservato un miglioramento non solo dei sintomi, ma anche della perfusione vascolare alla risonanza magnetica cerebrale e della struttura di alcune aree cerebrali descritte come critiche per spiegare i sintomi del long COVID. La conclusione a cui giungono gli autori dell’articolo è che l’ossigenoterapia iperbarica migliora la perfusione cerebrale e questa, associata alla neuro plasticità di alcune aree cerebrali, si traduce in un miglioramento della performance neurocognitiva. Sempre in tema di disturbi neuropsicologici, uno studio ancora non pubblicato ma presente nelle piattaforme (Petersen M e altri), ha indicato la presenza di cambiamenti nel contenuto di acqua extra cellulare della sostanza bianca cerebrale che può perdurare oltre l’infezione acuta da SARS-CoV-2. Nei soggetti con infezione da lieve a moderata però questa alterazione non sembra associarsi a manifestazioni patologiche non essendo correlata a deficit neuropsicologici, cambiamenti significativi della corteccia cerebrale o lesioni vascolari.
Reservoir virale
Un articolo non ancora pubblicato, ma presente sulle piattaforme (Swank Z e altri) ha riportato lo studio di campioni di plasma di 63 pazienti con long COVID nella maggioranza dei quali è stata messa in evidenza la presenza dell’antigene spike fino a 12 mesi dopo l’evento acuto, suggerendo così la persistenza di un reservoir virale che può rendersi responsabile della persistenza dei sintomi. In particolare, quelli riportati in questa ricerca sono stati oggetto di un’attenta disamina e di un interessante commento nel quale si è discussa l’importanza e l’impatto clinico della persistente presenza della proteina spike nel sangue di chi è affetto da long COVID. L’attività di nitazoxanide è stata valutata per validare la sua efficacia nei confronti di SARS-CoV-2, sia in vitro, in un modello di epitelio delle vie bronchiali umane (Driouich JS. e altri), che come capacità di protezione nei confronti dell’infezione sperimentale con SARS-CoV-2 dei criceti. I risultati ottenuti da questa sperimentazione pre-clinica, indicano che la nitazoxanide non risulta essere efficace come terapia antivirale per COVID-19.
Riposta protettiva sistemica
L’immunizzazione direttamente attraverso le superfici delle vie aeree, può risultare importante per stimolare l’immunità mucosale, anche se un elemento limitante a questo approccio vaccinale è rappresentato dalla presenza del muco del rivestimento epiteliale che, riducendo l’ assorbimento, limita la risposta protettiva sistemica (Hartwell L.B e altri). La possibilità di utilizzare un vaccino intra-nasale composto da una parte legante l’albumina anfifila, migliora l’assorbimento del vaccino e questa tecnica è stata approntata per immunizzare, con il componente legante il recettore (RBD), il macaco rhesus. La vaccinazione intra-nasale ha così prodotto una risposta protettiva anticorpale nell’animale sia a livello locale che sistemico, il che potrebbe rivelarsi estremamente utile per un eventuale prossimo vaccino COVID-19 somministrato per questa via.
Un motivo di grande preoccupazione riguarda l’importante calo delle vaccinazioni infantili a seguito dello scoppio della pandemia COVID-19. Si tratta del più grande declino nel campo della vaccinazione avvenuto negli ultimi 30 anni, come segnalato dal rapporto dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) e dell’UNICEF, che quantizzano in 25 milioni di bambini il numero di chi non si è sottoposto alla vaccinazione contro malattie come morbillo, poliomielite, tetano. Se questo trend al ribasso continua e non verrà rapidamente invertito, è più che legittimo aspettarsi in tempi relativamente brevi, epidemie e morti per malattie assolutamente prevenibili (Guglielmi G.).
La Stampa
